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陳功團隊利用基因療法首次實現靈長類大腦原位神經再生
2019-11-07 來源:神經系統編碼學科組 作者:葛龍嬌
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  2019年11月1日,陈功团队在BioRxiv上预发表論文《In Vivo Neuroregeneration to Treat Ischemic Stroke in Adult Non-Human Primate Brains through NeuroD1 AAV-based Gene Therapy》。团队成员将一种崭新的NeuroD1基因疗法应用于非人灵长类猕猴脑中风模型,将脑内胶质细胞原位直接转化为神经元,从而修复受损的脑组织。 

  在世界範圍內,中風是導致嚴重的長期殘疾和死亡的主要原因之一。人口老齡化將導致未來腦中風患者的數量持續增加,這對于家庭和社會來說都是沈重的負擔。目前中風治療主要是針對血流恢複和神經保護,然而這些治療方法窗口期很短且效果有限。腦中風會引起大量神經細胞死亡,導致腦功能受損,中風幸存者很可能會留下永久性殘疾。因此,腦卒中後如何實現神經元的再生是恢複腦功能的關鍵。 

  陳功團隊此前報道過在成年小鼠腦內過表達單個神經轉錄因子NeuroD1可將腦損傷或老年癡呆症引起的應激性膠質細胞原位直接轉化爲功能性神經元,並又進一步利用基因療法在腦缺血的小鼠模型上實現了腦功能的恢複。這一系列的研究爲大腦修複提供了一種全新的途徑。然而,小鼠的大腦與人類的大腦在體積、結構和遺傳組成上有很大程度的不同。“許多從齧齒類動物模型中獲得的成功結果都未能在病人身上重現,腦中風的臨床試驗也大都以失敗告終,其中一個重要原因就是沒有新生神經元來重塑損傷後的腦組織,特別是缺乏在靈長類動物上的實驗依據”,陳功教授解釋了開展這一工作的初衷。 

  中国科学院昆明动物所的研究人员在陈功教授的带领下,运用恒河猴脑卒中模型,首次在灵长类大脑中实现了原位胶质细胞直接转化为神经元的创举。“我们很高兴地发现,在猴脑里表达单个神经转录因子NeuroD1,可以将缺血性脑损伤引起的应激性星形胶质细胞高效地转化为与邻近部位相类似的神经元,并且转化效率高达90% ,成功地再现了小鼠脑内的高效转化”,本文第一作者葛龍嬌博士生自豪地说。此前,陈功教授团队业已证明人源的星型胶质细胞在培养状态下也能被NeuroD1 高效地转化为功能性神经元。因此,陈功团队已经成功地在啮齿类动物,非人灵长类动物,以及人源胶质细胞上均实现了向神经元的直接转化,为进一步的临床试验垫定了基础。 

  有趣的是,在猕猴腦內隨著原位星形膠質細胞轉化爲神經元,NeuroD1處理的損傷區發生了顯著的神經元密度增加—在十只猴子裏有七只猴子顯示非常顯著的神經元增加,但星形膠質細胞本身並沒有消失,而是變爲更加健康的形態。更有一個意外的發現是,有一類對腦卒中敏感的parvalbumin型神經元在NeuroD1處理後受到明顯的保護;同時,小膠質細胞相關的應激炎症反應明顯降低。“這項研究結果表明,腦內原位神經再生技術不僅在損傷區再生出新的神經元,同時伴隨了微環境的改善,從而保護了受損的神經元,這將有望促進神經功能的恢複”,陳功教授闡述了這一工作的意義。 

  近年來,基因療法在經過長達10多年的沈寂後又蓬蓬勃勃的發展起來。據統計,目前在美國食品藥品監督管理局(FDA)申請臨床試驗的基因治療藥物多達數百種,幾個先驅藥物業已獲批。大部分基因療法都是針對某種特定的遺傳疾病進行基因修飾或者過表達某種缺失的蛋白。但陳功團隊所開發的基因療法則與衆不同,是通過表達神經轉錄因子實現神經元再生,也就是由基因療法介導的細胞再生療法,有極大的創新性。“這一基于非人靈長類大腦修複的研究大大增強了我們運用基因療法治療腦中風的信心,也爲將來的臨床治療方案積累了有益的經驗”,陳功教授自信的說道。 

  中国科学院昆明动物所葛龍嬌和杨馥菡为本文的共同第一作者。陈功研究员,葛龍嬌博士生,胡新天研究员以及王建红副研究员为本文的共同通讯作者。其他参与人员还有昆明动物所的冯洁硕士生,陈南晖博士,以及复旦大学的姜民教授。 

  文章鏈接:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/816066v1 


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